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酒渣新知與未來

黃輝鵬皮膚科診所

      Rosacea，中文名稱有酒糟性皮膚炎、酒渣、酒糟鼻、玫瑰斑等等。2002年美國National Rosacea Society彙集專家會議，提出酒糟性皮膚炎(rosacea)的標準分類與診斷指引(Fig 1)(1)，直到2017年才再度提出最新分類(表1)，期間15年在病因與病理生理機轉已經有更深入研究呈獻。新的分類是根據臨床表現型態(phenotypes)與酒糟病理生理的連結(2). 如Table 1所示，兩項Diagnostic phenotypes其中任何一項就足以診斷酒糟。第一項是臉中央部位有特徵性、持續不退，可能間歇性強化的紅斑；第二項Phymatous change，是指毛囊張大、皮膚變厚、纖維化、皮脂腺增生導致鼻頭紅腫成球狀稱為鼻瘤，除了鼻子，其他臉上部位也可能有這種變化。

Fig 1. 酒遭分類，ETR, erythematotelangiectatic rosacea; PPR, papulopustular rosacea.

                新分類雖然沒有強調酒糟亞型，但是最新的用詞反應目前病理生理知識，包括neurovascular, inflammatory, phymatous, and ocular四個區塊。譬如，Proposed original ETR(紅斑血管擴張亞型酒糟)可以認為是一種原發性的神經血管發炎反應，而PPR(丘疹膿疱亞型)同時包含神經血管和放大的與先天及後天免疫相關的發炎反應。另外有兩項以上的Major phenotypes也可以診斷為rosacea，個人覺得這個標準還是有待商榷，舉例來說 Fig 2 所示 24歲病人表現微小膿疱和血管擴張，治療期間曾短暫2星期有臉潮紅出現，治療後膿疱消失，個人傾向診斷為Demodicosis。沒有持續性紅斑要診斷為rosacea， 個人認為應該只有Rinophyma and ocular rosace兩種亞型有可能，而不是紅斑血管擴張和丘疹膿疱亞型。

       2017年，歐洲提出的Global ROSacea COnsensus (ROSCO) (3)，建議以phenotypes為導向的治(Table 2)，比起以往根據零星研究報告的治療選擇，臨床醫師治療Rosacea更加得心應手。個人覺得美中不足的是針對Inflammatory papules/pustules的治療略顯雜亂無章，門診常見病人就醫時，帶好幾種口服和外用藥來細數使用經驗，大部分丘疹膿疱需要2-4個月治療才會完全或幾乎完全消失，有的病人一試再試，半年過去了還沒有進展，因此需要一種更有條理脈絡的根據病理生理路徑治療原則。

                酒糟是一種多因子造成的疾病，目前提出的病理生理路徑( Fig 3) (4): 易感基因和共病可能是Predisposing factors，病人伴隨有免疫反應和神經血管失調，在眾多Trigger factors之中，Demodex繁殖直接破壞表皮屏障，Demodex 和紫外線可以導致TLR-2表現增加，TLR-2調節KLK-5，後者會破壞表皮屏障並且把Antimicrobial peptide切成有活性的小分子LL-37。酒糟病人的LL-37會刺激組織發炎，血管擴張和新生血管，也可以促使mast cell degranulation。已知的治療酒糟藥物的作用位置如圖(Fig 4)所示。[依病因機轉路徑治療酒糟]是指依照分子層級的一系列路徑，先後次序選擇治療藥物，理論上應該是可行且先進的想法，預防重於治療，病人必要的基本的防範是自我記錄與避開Trigger factors， 但是Demodex感染與否必須靠醫師檢查診斷，檢驗方法有已被廣泛採用的快乾膠皮表貼取法(Standardized skin surface biopsy)。(5) 在一項三期臨床試驗，總共962位中重度丘疹膿疱酒糟病人，分成兩組分別投與Ivermectin cream 1% qd, 或 metronidazole cream 75% bid， 為期16週。結果顯示：針對減少丘疹膿疱而言，第16週時，Ivermectin明顯比metronidazole優秀 (83.0% vs. 73.7%; P < 0.001)(Fig 5)。(6) 目前國內已有Ivermectin cream 1%，治療效果與國外差不多， 需要特別注意的是我們的經驗有18% (7 of 39)出現短期丘疹膿疱惡化，三期臨床試驗並沒有提到這種現象。短期惡化解決之道可以暫停抗寄生蟲藥物， 必要時給予口服或外用類固醇緩和丘疹膿疱後，再重新使用抗寄生蟲藥物。

                                                                      Int. J. Mol. Sci. 2016, 17(9), 1562.

      檢驗蠕形蟲的方法，我們提出一種簡單、快速、準確的大拇指指甲擠壓法(Thumbnail squeezing method)，以 “12 mites/cm2 “當蠕形蟲感染診斷標準, 對紅斑血管擴張和丘疹膿疱亞型都有90%專一性，敏感性紅斑血管擴張 93%，丘疹膿疱亞型92%。應用這個標準，在紅斑血管擴張型酒糟方面，收錄42例中度紅斑的病人，Clinician erythema assessment (CEA) 2-4，給與單獨ivermectin cream I% qd，或合併其他常用的酒糟藥物，大部分 (37 of 42)治療後紅斑消退到CEA≤1，達到CEA≤1所需ivermectin cream I%劑量37例中有30例是30g 以內；治療時間37例中有31例是2個月以內。有2例 (5%) 出現短期紅斑輕微惡化的現象。37例紅斑消退到CEA≤1病人停藥後，17例追蹤少於3個月者，全部維持CEA≤1，19例追蹤4-9個月者，有16例仍維持 CEA≤1，3例CEA=2。抗寄生蟲藥物治療中度紅斑血管擴張型酒糟病人，不僅療效良好(88%達到CEA≤1)， 而且穩定後不需維持性治療，低復發率，四個月16% (3/19)。

                                               Acta Physiol (Oxf). 2011 Sep; 203(1): 99–116.

          路徑中的免疫反應引發丘疹膿疱和病灶周圍血管擴張(Fig 4)，這一區塊理論上使用Isotretinoin 抑制TLR-2就不需其他圖中的藥物了，使用Azelaic acid 抑制 KLK-5 應該併用抑制Proinflammatory cytokines and chemokines的藥物 (metronidazole, calcineurin inhibitor, ivermectin or doxycycline)，Doxycycline 雖然有2個作用位置，但是漏接了最重要的LL-37這路徑引發的發炎和血管反應，難怪療效不如Isotretinoin。  在神經血管失調的路徑，熱和情緒壓力誘使釋放好幾種神經調節質，諸如PACAP ( Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) , VIP ( Vasoactive intestinal peptide), CGRP ( Calcitonin gene-related peptide), TRP ( Transient receptor potential) family。這些物引起質神經血管失調，涉及血管反應至少四大系統：1. TRPV family (Fig 6) (7)，2. Adrenergic receptor (α1, α2, β2)， 3. Cholinergic receptor (VIP, PACAP)，以及NO (Fig 7) (8-12)，進而導致酒糟發炎、血管擴張和新生血管。治療選擇如Table 4所示，non-selective β-blocker作用在阻斷皮膚血管平滑肌的受體，產生血管收縮，同時可以減輕焦慮、降低心跳速率。根據成大醫院徐醫師和李玉雲教授的研究，carvedilol，兼具有抗氧化、抗發炎的功能，可用於難治型、持久性的紅斑，同時較少不良反應的發生，副作用低於Propranolol，須注意低血壓和氣喘是禁忌。Brimonidine gel 治療酒遭紅斑的機轉是作用於arterioles血管內皮α2 receptor，大約有7成病人one grade erythema reduction，需注意有2成病人出現paradoxical erythema。Botolinum toxin A也有少數報告可以治療酒遭紅斑，Cholinergic nerve引起的皮膚血管擴張並非經由Acetylcholine，可能的機轉是botulinum toxin A阻斷acetylcholine的cotransmitters (11)，一般認為是VIP (12)。至於極端紅斑、臉潮紅和發燙需要一直冰敷和吹電風扇的酒糟，治療上仍是一大難題，一氧化氮(NO)扮演多大的角色?一氧化氮抑制劑有沒有可能是極端酒糟紅斑未來的救星?值的拭目以待。

          綜言之，酒糟性皮膚治療建議根據臨床表現型態，以及牽涉的病因病理機轉， 避免及治療誘發因子， 防曬，遠離熱源，避免辛辣食物，若有蠕形蟲感染建議給予抗寄生蟲治療，情緒壓力大者，必要時給予抗憂鬱劑和抗焦慮劑，並且適當保濕修護表皮屏障。

Reference

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